As inflamações se retroalimentam

O sistema imunológico tem memória.

Muitas vezes, essa lembrança, preparada por encontros passados ​​com ameaças como bactérias ou vírus, é um ativo.

Mas quando essa memória é desencadeada por fatores internos, como inflamação crônica, pode ser prejudicial, perpetuando uma resposta imune equivocada.

Em um novo artigo na revista Cell, pesquisadores da faculdade de Odontologia, juntamente com uma equipe internacional, incluindo colegas da Universidade Técnica de Dresden, expõem o mecanismo pelo qual a memória imune inata pode causar um tipo de condição inflamatória — neste exemplo, doença gengival — para aumentar a suscetibilidade a outra — aqui, artrite — por meio de alterações nos precursores de células imunes na medula óssea.

Em um modelo de camundongos, a equipe demonstrou que os receptores de um transplante de medula óssea estavam predispostos a artrite mais grave se o doador tivesse doença inflamatória gengival.

“Embora usemos periodontite e artrite como nosso modelo, nossas descobertas vão além desses exemplos”, diz George Hajishengallis, professor da Penn Dental Medicine —  e autor do correspondente trabalho.

“Este é, de fato, um mecanismo central, um princípio unificador subjacente à associação entre uma variedade de comorbidades”.

Os pesquisadores observam que esse mecanismo também pode levar a uma reconsideração de como os doadores de medula óssea são selecionados, pois, doadores com certos tipos de memória imunológica causados ​​por condições inflamatórias subjacentes podem colocar os receptores de transplante de medula óssea em maior risco de distúrbios inflamatórios.

Base na medula óssea

Em trabalhos anteriores, Hajishengallis fez parceria com o autor co-correspondente Triantafyllos Chavakis da Universidade Técnica de Dresden e colaboradores para explorar o papel da memória imune inata.

Suas descobertas mostraram que, assim como as células T e B do sistema imunológico adaptativo, as células mieloides do sistema imunológico inato, como neutrófilos e macrófagos, podem “lembrar” de encontros passados, tornando-se mais responsivas quando expostas a uma nova ameaça.

O trabalho também identificou como essa memória foi codificada, rastreando-a até a medula óssea, e mostrou que essa “imunidade treinada” poderia ser transferida de um organismo para outro por meio de um transplante de medula óssea, protegendo os receptores do câncer por meio de uma resposta imune inata.

Uma boa notícia, porém, nem sempre

Embora isso seja uma boa notícia, Hajishengallis e Chavakis também acreditam que a imunidade treinada pode ser prejudicial em certos contextos.

Enquanto participavam de uma reunião sobre imunidade inata na Grécia em 2019, os dois cientistas fizeram um brainstorming durante o jantar em uma taverna ao ar livre, anotando seus pensamentos em um guardanapo.

Mais tarde, eles formalizaram algumas de suas hipóteses sobre esse potencial “lado escuro” do sistema imunológico treinado em uma publicação na Nature Reviews Immunology em 2021.

As inflamações se retroalimentam

“Os pensamentos foram assim: sabíamos que a periodontite da doença gengival aumentava o risco de comorbidades como doenças cardiovasculares”, diz Hajishengallis.

“E o inverso também é verdadeiro: pessoas com a doença inflamatória colite, por exemplo, têm uma prevalência aumentada de doença periodontal.

Diferentes mecanismos foram propostos, mas nenhum mecanismo unificador poderia explicar essa bidirecionalidade.”

“Começamos a pensar em um possível mecanismo unificador que poderia estar subjacente à associação entre várias comorbidades distintas”, diz Chavakis.

O estudo

Com base em sua descoberta anterior relacionada a precursores “treinados” na medula óssea, os cientistas começaram a ver se poderiam rastrear a fonte da associação entre comorbidades ao treinamento imunológico inato que eles já sabiam estar acontecendo na medula óssea.

Com o objetivo de testar essa hipótese, a equipe primeiro mostrou que, uma semana após induzir um camundongo a desenvolver doença periodontal, as células mieloides do animal e suas células progenitoras se expandiram na medula óssea. Examinando essas células semanas depois, depois que a periodontite foi intencionalmente resolvida, os pesquisadores não notaram mudanças significativas na aparência ou no comportamento das células.

No entanto, essas células progenitoras pareciam ter memorizado a inflamação a que foram expostas, pois, abrigavam importantes mudanças epigenéticas: alterações nos marcadores moleculares que afetam a forma como os genes são ativados e desativados, mas não alteram a sequência real do DNA. Os pesquisadores descobriram que essas alterações, desencadeadas pela inflamação, poderiam alterar a maneira pela qual os genes seriam expressos após um desafio futuro. O padrão geral de mudanças epigenéticas, observaram os pesquisadores, estava associado a assinaturas conhecidas da resposta inflamatória.

Camundongos com doença periodontal induzida também tiveram respostas mais severas a um desafio posterior do sistema imunológico, evidência de imunidade treinada.

Para juntar todo o quadro sobre a ligação entre condições inflamatórias, o “experimento crítico”, como explica Hajishengallis, foi um transplante de medula óssea.

Camundongos que tinham periodontite, uma forma grave de doença gengival, serviram como doadores, assim como um grupo de camundongos saudáveis ​​servindo como controles. Duzentas células-tronco de sua medula óssea foram transplantadas em camundongos que nunca tiveram doença gengival e que tiveram sua própria medula óssea irradiada. Alguns meses depois, esses camundongos foram expostos a anticorpos de colágeno, que desencadeiam a artrite.

“Os camundongos que receberam o transplante de camundongos com periodontite desenvolveram artrite mais grave do que os camundongos que receberam uma doação de células-tronco de camundongos periodontalmente saudáveis”, diz Hajishengallis.

“E a maior inflamação das articulações em camundongos receptores foi devido a células inflamatórias derivadas das células- tronco treinadas para periodontite”, diz Chavakis.

Outros experimentos sugeriram que a via de sinalização governada por um receptor para a molécula IL-1 desempenhou um papel vital na contribuição para essa memória inflamatória.

Os camundongos que não tinham a sinalização do receptor de IL-1 não podiam gerar a memória imunológica que tornava os camundongos receptores mais suscetíveis a comorbidades, observaram os pesquisadores.

Implicações clínicas

O trabalho tem implicações para transplantes de medula óssea em humanos, um curso comum de terapia no tratamento de câncer hematológico.

“Claro, é ótimo se você encontrar um doador compatível para transplante de medula óssea” diz Hajishengallis. “Mas nossas descobertas sugerem ser importante que os médicos tenham em mente como o histórico médico do doador afetará a saúde do receptor”.

O trabalho também ressalta que bloquear a sinalização do receptor de IL-1 pode ser uma abordagem eficaz para mitigar esses efeitos indiretos da imunidade treinada.

“Vimos anticorpos anti-IL-1 usados ​​em ensaios clínicos para aterosclerose com excelentes resultados”, diz Hajishengallis. “Pode ser que tenha sido em parte porque estava bloqueando essa imunidade treinada mal-adaptativa”.

Projetos de acompanhamento estão examinando como outras condições inflamatórias podem estar ligadas à doença periodontal, um sinal, dizem os pesquisadores, de como a saúde bucal é fundamental para a saúde geral.

“Estou orgulhoso para o campo da odontologia que este trabalho, com importância e significado para uma ampla gama de condições médicas, iniciado a partir de uma pesquisa sobre saúde bucal”, diz Hajishengallis.

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Fontes: Maladaptive innate immune training of myelopoiesis links inflammatory comorbidities, News medical