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Descoberta que pode prevenir o câncer oral

Esta é mais uma contribuição da ciência, uma descoberta que pode prevenir o câncer oral.

O câncer de cabeça e pescoço mais comum – carcinoma de células escamosas oral – geralmente começa, como muitos outros cânceres, de forma bastante inocente.

Talvez como uma pequena mancha branca na boca ou uma pequena protuberância vermelha nas gengivas. Fácil de ignorar, de minimizar.

Então algo muda, e a pequena mancha se torna mais ameaçadora, começa a crescer, se aprofundando no tecido conjuntivo.

Os pacientes com oportunidade de consultar um dentista antes das coisas tomarem um rumo desagradável têm a chance de evitar que as lesões se tornem cancerosas ou podem pelo menos garantir que o tratamento comece quando for mais eficaz.

Mas para aqueles que não têm essa sorte, as perspectivas podem ser sombrias: a taxa de sobrevivência de cinco anos do carcinoma espinocelular oral é de cerca de 66%.

Mais de 10.000 americanos, por exemplo, morrem de câncer oral todos os anos; fumantes e bebedores são os mais atingidos.

Surge uma esperança

Agora, pesquisadores da Boston University’s Henry M. Goldman School of Dental Medicine (SDM) descobriram que reduzir – ou mesmo excluir geneticamente – uma proteína que parece estimular o crescimento do câncer pode ajudar a limitar o desenvolvimento e a disseminação do tumor.

Eles afirmam que suas descobertas tornam a proteína, uma enzima chamada demetilase 1 específica da lisina, um potencial “alvo dobrável” – algo que os médicos poderiam mirar em terapias de quimioterapia e imuno-oncologia para vencer o tumor. O estudo foi publicado em fevereiro na Molecular Cancer Research.

Dado que pelo menos um terço dos americanos não visita um dentista regularmente, a descoberta pode ser um salva-vidas futuro para aqueles que não adotam cuidados preventivos.

“Essas descobertas têm implicações significativas para terapias novas e potencialmente mais eficazes para pacientes com câncer oral”, diz Manish V. Bais, professor e principal autor do estudo. “Este estudo é um passo importante para o desenvolvimento de novas terapias inovadoras para tratar o câncer oral“.

A odontologia focada em pesquisas para o combate ao câncer

Maria Kukuruzinska, reitora associada da School of Dental Medicine para pesquisa e coautora do estudo, diz ser raro no passado as faculdades de odontologia mergulharem na ciência por trás dos cânceres de cabeça e pescoço, com a maioria das pesquisas acontecendo em centros de câncer.

Mas isso está mudando e “as escolas de odontologia têm uma vantagem sobre os centros tradicionais de câncer quando se trata de investigar a ciência por trás do desenvolvimento do carcinoma oral” diz ela. Ela ainda assegura que “podemos ter acesso a lesões pré-malignas, onde os centros de câncer basicamente apenas atendem pacientes em estágios avançados da doença.”

Ajudando o corpo a lutar: imunidade antitumoral

Uma vez que o  carcinoma espinocelular oral se instale, diz Bais, há poucas chances de eliminá-lo completamente.

Os médicos podem tentar quimioterapia e radioterapia, e até partir para um procedimento cirúrgico. “Mas não há cura – você pode diminuir o tumor, mas não eliminá-lo”, diz Bais.

Em pesquisas anteriores, Bais descobriu que a demetilase 1 específica da lisina (LSD1) – uma enzima que normalmente desempenha um papel crucial no desenvolvimento normal de células e embriões – fica fora de controle, ou é “regulada de forma inadequada”, em uma série de cânceres, inclusive no de cabeça e pescoço, bem como aqueles no cérebro, esôfago, fígado e pulmão.

A expressão dessa enzima aumenta com cada estágio do tumor“, diz Bais, que também é membro do Centro de Mecanobiologia Multiescala e Translacional da Boston University.

Quanto pior o tumor, maior a expressão dessa proteína.”

Testes no laboratório leva a descoberta importante

Em seu laboratório, Bais começou a testar o que aconteceria com tumores na língua se a LSD1 fosse bloqueada. Para restringir a enzima, os pesquisadores a eliminaram – manipulando genes para que a LSD1 fosse efetivamente desligada – ou usaram um tipo de medicamento chamado inibidor de pequenas moléculas, que entra na célula e impede sua função normal. Já em ensaios clínicos para o tratamento de outros cânceres, os inibidores de pequenas moléculas não foram testados anteriormente contra o câncer oral. Bais descobriu que interromper a LSD1 freava o crescimento do tumor.

“A agressividade, ou mau comportamento, do tumor diminuiu”, diz ele.

“Descobrimos que quando inibimos essa proteína, ela promove imunidade antitumoral – nosso corpo busca lutar sozinho”.

Mais de um culpado pelo desenvolvimento do câncer oral

Mas a LSD1 não é a única causadora de problemas no tumor: quando é regulado positivamente, ele mexe com um processo de comunicação celular – a via de sinalização “Hippo-YAP” – que normalmente ajuda a controlar o crescimento de órgãos e a regeneração de tecidos.

Bais diz que YAP, LSD1 e algumas outras proteínas ficam presas em um círculo vicioso, cada uma empurrando a outra para movimentos cada vez mais agressivos e prejudiciais.

Precisamos quebrar esse ciclo

Para encontrar uma nova maneira de fazer isso, os pesquisadores uniram o esforço para inibir a LSD1, visando o YAP com um inibidor diferente, uma droga chamada verteporfina. Originalmente desenvolvido para ajudar a tratar doenças oculares graves, como a degeneração macular, a verteporfina está sendo testada por outros pesquisadores como um potencial tratamento contra o câncer, inclusive no câncer de ovário. A combinação se mostrou eficaz, segundo Bais.

Ele também jogou uma terceira droga na mistura. Bais diz que usar o inibidor de LSD1 em combinação com um medicamento de imunoterapia comum que ajuda os glóbulos brancos do sistema imunológico a eliminar células cancerígenas – um inibidor de ponto de verificação imunológico chamado anticorpo ligante anti-Morte Programada 1 – “mostrou uma resposta favorável”.

“Nossas descobertas fornecem uma base para futuros estudos clínicos baseados na inibição da LSD1, seja como monoterapia ou em combinação com outros agentes para tratar o câncer oral em humanos”, diz ele.

O trabalho foi recentemente impulsionado com um novo subsídio de US$ 2,6 milhões do National Institute of Dental and Craniofacial Research. “Embora nossos estudos sejam pré-clínicos, restritos a camundongos e alguns tecidos humanos, queremos expandir a pesquisa para analisar amostras de ensaios clínicos humanos”.

Prever o sucesso em humanos

De acordo com Kukuruzinska, o foco de Bais na biologia do câncer bucal também pode ajudar a tornar mais eficiente o desenvolvimento de outros tratamentos futuros.

“As pessoas ficam muito empolgadas quando você tem uma droga que pode mostrar alguns resultados preliminares positivos, mas com muita frequência esses estudos avançam para humanos, custam bilhões de dólares e depois falham”.  É o que afirma  Kukuruzinska, diretor de pesquisa de pré-doutorado da SDM.

“Se você realmente entende quais caminhos, quais processos celulares são afetados por esses inibidores, isso permite prever com antecedência se algo será bem-sucedido em pacientes humanos”.

Na Boston University (BU), a escola de odontologia tem uma clínica de ensino no local e compartilha um campus com a Faculdade de Medicina da BU e seu principal hospital universitário, o Boston Medical Center. É também o lar do Programa de Câncer de Cabeça e Pescoço da Boston University – que combina pesquisadores de ciências básicas com médicos para examinar os mecanismos subjacentes dos cânceres orais – e o Centro de Doenças Orais, uma colaboração multidisciplinar de pesquisa clínica.

“Assim, podemos pensar na interceptação de doenças”, diz Kukuruzinska. “E talvez assim evitar que o tumor aconteça.”

Esforço multidisciplinar

Com acesso a uma clínica – bem como cirurgiões de cabeça e pescoço do hospital vizinho – pesquisadores como Bais podem testar novos tratamentos e abordagens em amostras de tecidos humanos.

“É um santo graal”, diz Kukuruzinska sobre as amostras humanas. “Podemos interrogá-los quanto a respostas a inibidores de pequenas moléculas, capturando fatias de tumor e tentando tratá-las com diferentes inibidores para ver a resposta”.

Eventualmente, também poderia abrir a porta para a medicina personalizada e de precisão, com pesquisadores testando diferentes terapias em tecidos de pacientes individuais. “E pode-se prever se essa pessoa pode ser tratada com base no atual estudo”, diz Kukuruzinska.

“Isso é algo que realmente queremos desenvolver.”

Resumindo

Com alunos envolvidos em muitos dos projetos de pesquisa – três foram coautores no artigo de Bais e outro, Thabet Alhousami, foi o autor principal – isso significa que futuros dentistas formados na Boston University irão para a clínica com um olho clínico para potenciais manchas maliciosas.

“Eles poderão dizer: ‘Isso é pré-canceroso ou canceroso’ – isso afetará seus diagnósticos’, diz Bais.

“Então, em termos de terapia, porque eles agora estão cientes que pode funcionar, de que forma a imunoterapia pode funcionar, eles podem fazer referências específicas para onde os pacientes devem ir em seguida. Isso pode melhorar a qualidade do diagnóstico e do tratamento a longo prazo. ”

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Fonte: Inhibition of LSD1 Attenuates Oral Cancer Development and Promotes Therapeutic Efficacy of Immune Checkpoint Blockade and YAP/TAZ Inhibition

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